危險因子
撰寫人員:吳怡瑩 | 審稿人員:嚴明芳博士 | 審查醫師:陳美州醫師 2013/11/01

 

子宮頸癌相關的危險因子包含終生性伴侶的個數(lifetime number of partners)、第一次發生性行為的年齡(age at first intercourse)、懷孕次數(Parity)、初產年齡(age at first birth)、口服避孕藥使用期間(Duration of oral contraceptive use)與抽菸狀態(smoking status)等,但自從1980年代,最重要的危險因子”人類乳突病毒”(Human papilloma virus, HPV)發現後,針對子宮頸癌的流行病學研究整體導向於病毒的分析與預防。

人類乳突病毒

人類乳突病毒為球型的雙股DNA病毒,約有8000鹼基對(base pairs),在顯微鏡下觀看的形狀如同高爾夫球般<附圖>;病毒基因體與形成8個蛋白質有關,可分成早期或晚期。病毒進入人體的方式是透過較薄、易受傷的表皮(如Transformation zone of the cervix or anus)或透過在性行為間產生的上皮小擦傷進入人體,一旦病毒侵入人體後,會進入到人體基底膜(basal membrance)的主動分化細胞(actively-dividing),並控制了人體細胞,使其生產病毒本身的基因與蛋白質,此時並不會阻礙人體細胞增長的分裂行為,相反的病毒反而依賴著細胞的分裂來產生他所需要的物質,因此早期病毒所產生之蛋白質與抑制細胞的分化、促進細胞分裂與增生有關,而晚期的蛋白質則與形成病毒的結構有關,以便繼續感染其他的細胞。而由於病毒感染位於基底層(basal layer),因此並不會受到皮膚表層的免疫細胞攻擊,因此造成持續的感染與嚴重的病狀,最後導致癌症的發生(Dunleavey,2009)。

人類乳突病毒

人類乳突病毒為球型的雙股DNA病毒,約有8000鹼基對(base pairs),在顯微鏡下觀看的形狀如同高爾夫球般<附圖>;病毒基因體與形成8個蛋白質有關,可分成早期或晚期。病毒進入人體的方式是透過較薄、易受傷的表皮(如Transformation zone of the cervix or anus)或透過在性行為間產生的上皮小擦傷進入人體,一旦病毒侵入人體後,會進入到人體基底膜(basal membrance)的主動分化細胞(actively-dividing),並控制了人體細胞,使其生產病毒本身的基因與蛋白質,此時並不會阻礙人體細胞增長的分裂行為,相反的病毒反而依賴著細胞的分裂來產生他所需要的物質,因此早期病毒所產生之蛋白質與抑制細胞的分化、促進細胞分裂與增生有關,而晚期的蛋白質則與形成病毒的結構有關,以便繼續感染其他的細胞。而由於病毒感染位於基底層(basal layer),因此並不會受到皮膚表層的免疫細胞攻擊,因此造成持續的感染與嚴重的病狀,最後導致癌症的發生(Dunleavey,2009)。

有超過100種的人類乳突病毒會感染人體,其中有35種會感染人的生殖器,主要分成2大類:皮膚型(cutaneous)與黏膜型 (mucosotropic),與子宮頸癌有關的病毒為黏膜型,可再區分為高風險(high risk)與低風險(low risk)兩大類。引起子宮頸癌的為高風險型包含HPV 16,18,31 33,35,39,45,51,52,56,58,59,68,73,82等,研究指出曾感染過任一型的HPV之危險對比值為沒有感染過的158.2倍 (Munoz et al, 2003),HPV在一般族群的盛行率,隨著年齡的上升而減少,在小於20與20-24的年齡層約有24.9%與17.7%的婦女感染 HPV(Bosch,2007),由高風險型之HPV年齡盛行分佈可看出(Cuzick,2006),HPV感染的年齡層集中在20~25歲,隨著年齡的增加而盛行率下降,部分年輕婦女在感染後一段時間會自動消失。但HPV感染仍存在可能的持續性感染(Persistent infection)會伴隨婦女,因此對於年長婦女而言,就算已經沒有性行為,仍然存在可能罹患子宮頸癌的危險性,亦即接受抹片仍有其必要性。

»»我可以去哪裡做子宮頸抹片檢查?»»

與HPV感染有關的危險因子取決於婦女的性伴侶個數、第一次發生性行為的年齡與抽菸等,而HPV的感染在年輕婦女上大部分為暫時性,其中約70%的感染會於一年內消失,根據國民健康署資料顯示,台灣地區高風險型HPV於女性之盛行率約為10~15%,一半以上的感染者於一年內HPV會自然消失,多數HPV 的感染都是無症狀的,但若具持續性的高風險型HPV感染,將引發子宮頸細胞變異,產生癌症(國家衛生研究院子宮頸癌篩檢臨床指引)。

與HPV感染有關的危險因子取決於婦女的性伴侶個數、第一次發生性行為的年齡與抽菸等,而HPV的感染在年輕婦女上大部分為暫時性,其中約70%的感染會於一年內消失,根據國民健康署資料顯示,台灣地區高風險型HPV於女性之盛行率約為10~15%,一半以上的感染者於一年內HPV會自然消失,多數HPV 的感染都是無症狀的,但若具持續性的高風險型HPV感染,將引發子宮頸細胞變異,產生癌症(國家衛生研究院子宮頸癌篩檢臨床指引)。

HPV致癌的原因主要與HPV病毒所產生的蛋白質有關,高風險型之病毒所產生的E6蛋白會與人類的抑癌基因p53結合,造成細胞病變與增生;而E7蛋白則會與腫瘤抑制蛋白retinoblastoma protein(pRB)結合,進一步造成pRB和細胞內轉錄因子E2F-1結合時產生阻礙,因此E2F-1被釋放出來後導致細胞的DNA不斷合成,造成細胞的增生(Janicek,2001)。

研究指出子宮頸鱗狀上皮癌組之中可發現的16型的HPV為最多,而腺癌則以18型為主,除上述最常見之兩型外,研究發現亞洲地區(包含台灣、中國、韓國、日本)在HPV 58與52型居侵襲性子宮頸癌之HPV中第三與第四位,與全球之第三、四位為45、31型有所差異(Clifford,2006)。

根據10543位北台灣地區婦女研究指出HPV的盛行率約15%,共有48種不同的HPV基因型別,其中高風險型占了9.7%,包含HPV 57、16、58、56等。此外,有69.2% HPV感染者同時感染兩種以上的HPV型別(Wang CH, 2010)。隨後在台灣地區7個鄉鎮共11923位婦女的資料發現,HPV 16型占大宗(81.8%),在調整年齡後,HPV 16型會造成CIN grade 3以上或子宮頸癌之勝算比為10.70,95%信賴區間為1.62-451.05 (Chang, 2013)。然而根據Chao等人研究指出,在CIN grade 2與3的婦女,有HPV感染者,占了91.6% (995/1086),其中最多型別的為HPV 16型(24%)、52(20%)、58(20%)等。HPV 16與18型共占30.9%,會隨著年齡而改變;50歲前之婦女較高(32.1%)而50歲後婦女僅占21.3%(Chao A, 2011)。相同結果也在Chiang 等人的研究上發現,高度鱗狀上皮變異之婦女HPV 16/18型的平均年齡為39.8±11.8歲,而其他型別為48.6±13.8歲(Chiang, 2013)。

抽菸(smoking)

抽菸為子宮頸癌的第二大危險因子,其原因可能與菸品中所含物質與抽菸導致免疫能力的降低有關,而抽菸也有助於人類乳突病毒在子宮頸的組織中增生 (Syrjanen,2007)。Langerhan’s 細胞在子宮頸組織中扮演很重要的免疫反應角色,而在抽菸個案上之子宮頸;Langerhan’s細胞顯著的減少,代表抽菸將使得免疫的能力下降造成不正常的細胞增生(atypical cell growth),導致癌症的發生,研究指出,相較於不曾吸菸的婦女,現在持續吸菸的婦女其造成鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma)的危險對比值(Odds ratio)為1.47倍(Berrington de Gonzalez,2004)。除本人抽菸外,二手菸的暴露也與子宮頸癌有關,一以高雄社區之病例對照研究指出在調整子宮頸癌相關危險因子包含年齡、教育程度、先前抹片次數、性伴侶個數、初次性行為年齡與家族病史後,具二手菸的暴露者其對子宮頸上皮內贅瘤(CIN)≥2之相對危險對比值為沒有二手菸暴露者的1.8倍,再者每年暴露超過 20包之二手菸個案是不曾暴露者的7.2倍,顯示出二手菸對子宮頸癌的危害(Tsai,2007)。

»»我想要戒菸.可以去哪找?»»

口服避孕藥(Oral contraceptive)

國際癌症研究組織(International Agency for Research on Cancer, IARC)將合併的口服避孕藥(Combined oral contraceptives)歸類為致癌的因子之一,口服避孕藥的使用增加了遭受人類乳突病毒感染的細胞之黃體激素(progesterone)而造成了細胞的變化,研究指出使用口服避孕藥的時間超過五年以上者造成子宮頸侵襲癌(invasive cervical cancer)之相對風險(relative risk)是沒有使用者的1.9倍(Appleby, 2007),而其風險會隨著停止使用而下降,約10年後風險會與沒有使用口服避孕藥者相同。

生產次數(Parity)

生產次數與懷孕次數長期以來被認為與子宮頸癌有關,多次的懷孕會造成子宮頸累積性的傷害與免疫抑制的效果,因此促進了人類乳突病毒的感染,而懷孕本身也會產生賀爾蒙的變化,增進了致癌細胞的增生(Matos,2005)。在HPV-positive女性中,懷孕次數(number of full-term pregnancies)大於7次以上的婦女其子宮頸癌的危險對比值為不曾懷孕者的3.82倍(Munoz,2002)。

其他危險因子

除上述提及的幾個重要的危險因子外,有研究指出較低社經地位(socioeconomic status)、曾有性病病史、免疫功能缺乏等都與子宮頸癌發生危險之增加有關。

 

 

參考文獻

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國家衛生研究院子宮頸癌篩檢臨床指引, 2007

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Appleby, P., et al., Cervical cancer and hormonal contraceptives: collaborative reanalysis of individual data for 16,573 women with cervical cancer and 35,509 women without cervical cancer from 24 epidemiological studies. Lancet 2007; 370 (9599):1609-21.

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Berrington de Gonzalez, A., S. Sweetland, and J. Green, Comparison of risk factors for squamous cell and adenocarcinomas of the cervix: a meta-analysis. British Journal of Cancer 2004; 90(9): 1787-91.

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Bosch, F.X. and S. de Sanjose, The epidemiology of human papillomavirus infection and cervical cancer. Disease Markers 2007; 23(4): 213-227.

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Chao, A, Jao, MS, Huang, CC, et al. Human papillomavirus genotype in cervical intraepithelial neoplasia grades 2 and 3 of Taiwanese women. Int J Cancer 2011: 128(3): 653-9

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Chiang, YC, Cheng, WF, Chen, YL, et al. High-risk human papillomavirus, other than type 16/18, in predominantly older Taiwanese women with high-grade cervical preinvasive lesions. Taiwan J Obstet Gynecol 2013: 52(2) 222-6.

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Clifford, G., et al., Chapter 3: HPV type-distribution in women with and without cervical neoplastic diseases. Vaccine, 2006; 24 Suppl 3: S3/26-34.

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Cuzick, J., et al., Overview of the European and North American studies on HPV testing in primary cervical cancer screening. International Journal of Cancer 2006; 119(5): 1095-1101.

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Janicek, M.F. and H.E. Averette, Cervical cancer: prevention, diagnosis, and therapeutics. CA: Cancer Journal of Clinic 2001; 51(2): 92-114; quiz 115-8.

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Matos, A., et al., The influence of smoking and other cofactors on the time to onset to cervical cancer in a southern European population. European Journal Cancer Prevention 2005; 14(5): 485-91.

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Munoz, N., et al., Role of parity and human papillomavirus in cervical cancer: the IARC multicentric case-control study. Lancet, 2002. 359(9312): p. 1093-101.

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Munoz, N., et al., Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. New England Journal Medicine 2003; 348(6): 518-27.

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Syrjanen, K., et al., Smoking is an independent risk factor for oncogenic human papillomavirus (HPV) infections but not for high-grade CIN. European Journal of Epidemiology 2007; 22(10): 723-35.

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Tsai, H.T., et al., Lifetime cigarette smoke and second-hand smoke and cervical intraepithelial neoplasm--a community-based case-control study. Gynecologic Oncology 2007; 105(1): 181-8.

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