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撰寫人員：曹慧嫺 | 審稿人員:邱月暇 | 審查醫師:郭文宏醫師 2013/11/22

一、年齡與種族

年齡是影響女性罹患乳癌的主要因素(Vogel,1991; Vogel, 2003; Vogel, 2004; Gierach等人, 2004; Althuis等人, 2004; Ferrer等人, 2005)。隨著年齡的增長，罹患乳癌的風險亦隨之而增加。在美國，80-85歲婦女的乳癌年發生率高出30-35歲婦女達15倍之多 (Gail等人, 2007; Surveillance, Epidemiology, and End Result (SEER) Program, 2008)。韓國一項研究結果顯示年齡在30歲以上婦女相對於30歲以下婦女罹患乳癌勝算比(Odds ratio)為2.18-4.15倍 (Lee 等人, 2008）。

種族因子則會修飾年齡別的乳癌發生率。也就是說，不同種族的婦女其不同年齡的乳癌的發生率不同。例如觀察低於50歲的婦女，非裔美國婦女的乳癌發生率較美國白人婦女為高；若觀察年老的婦女，則非裔美國婦女的乳癌發生率較美國白人婦女為低。居住於北美洲的西班牙裔婦女的乳癌發生率僅為非西班牙裔白人婦女的40-50％。自小生長居住於亞洲的亞洲婦女，終其一生，乳癌的發生風險均相當低；而這群亞洲婦女的姊妹，若是出生並居住於北美洲者，其乳癌的發生風險則和美國白人婦女的風險一樣高。目前為止，尚無確切的理論可解釋，為何同一個家庭的兩個姊妹，因為生長居住的地區、環境不同，在乳癌的發生風險上會有如此大的差異(Vogel,2008)。

二、生育因子

生第一胎年齡、生育次數以及初經年齡均是一般熟悉的乳癌風險因子，這些因子的強度會因為婦女罹患乳癌的年齡而有所不同。

2002年，Tryggbadóttir等人，對於參加研究計畫的冰島婦女依照出生年和年齡進行配對，追蹤於1979-1995年間參加的婦女，於計畫結束時，共計1,120名婦女罹患乳癌，罹患乳癌年齡為26-90歲；配對的控制組則有10,537名婦女。結果發現，罹患乳癌時年齡小於40歲的婦女，初經年齡每增加一歲，其罹患乳癌的風險和控制組婦女相比，勝算比為0.82 倍(95％信賴區間0.68-0.99)，亦即對於罹患乳癌時年齡小於40歲的婦女，初經年齡每增加一歲，可達到18%的保護效果；若不依年齡分層，則這1,120位罹患乳癌的婦女，初經年齡每增加一歲，罹患乳癌的風險減少9%(勝算比=0.91;95%信賴區間0.87-0.96)。

Tryggbadóttir等人亦發現，罹患乳癌時年齡小於40歲的婦女，生第一胎年齡每增加一歲，其罹患乳癌的風險和控制組婦女相比，勝算比為1.10倍(95％信賴區間1.02-1.18)；若不依年齡分層，則這1,120位罹患乳癌的婦女，生頭一胎年齡每增加一歲，則罹患乳癌的風險和控制組婦女相比，勝算比為1.03倍(95%信賴區間1.01-1.05)。

針對生育次數這項因子，Tryggbadóttir等人發現，若不依年齡分層，則這1,120位罹患乳癌的婦女，生育次數每增加一次，則罹患乳癌的風險降8% (勝算比=0.92(95％信賴區間0.88-0.97)。

此外，若觀察所有追蹤完成的個案，可發現30歲以上生頭一胎且只生育一胎的婦女，和同年齡未曾生育過的婦女相比，其罹患乳癌的勝算比為1.62倍(95％信賴區間1.12-2.34)。且可發現若生育次數達三次以上，生頭一胎年齡在30歲以下，和同年齡未曾生育過的婦女相比，則其罹患乳癌的勝算比介於0.62-0.77倍之間。Barlow等人於2006年，針對2,392,998名35-84歲，參加乳房攝影篩檢的婦女，進行乳癌危險因子的研究則發現，在停經後婦女(55歲以上或45-54歲間自然停經)這一組，生頭一胎年齡為顯著的乳癌危險因子。若以小於30歲時生育第一胎的婦女作為比較基準時，生第一胎年齡大於30歲者，其罹患乳癌的勝算比為1.21倍（95%信賴區間1.09-1.33），若從未生育過的婦女，其罹患乳癌的勝算比為1.18倍（95%信賴區間 1.09-1.27）。

三、家族乳癌病史

乳癌家族史是最重要的危險因子，所有乳癌個案中，將近5%和基因有關，其中又有25%的個案是在30歲之前便被診斷出罹患乳癌(Thull等人, 2004; Rubinstein, 2004)。

目前已知腫瘤抑制基因BRCA1與BRCA2的突變和癌症有關。未曾罹患乳癌的婦女，若在檢測後發現帶有BRCA1或BRCA2基因突變，則其罹患乳癌的機率較高。若家族中，有一等親屬（母親、女兒）罹患乳癌，則該名民眾罹患乳癌的機率便會大幅增加。家族中在50歲之前罹患乳癌的親屬人數越多，則該民眾的累積終身罹患乳癌風險(cumulative lifetime risk)可高達50%。

帶有BRCA1或BRCA2突變基因的人，四十歲之前罹患乳癌的風險是一般人的200倍，70-80歲罹患乳癌的風險則是一般人的15倍。其終身罹患乳癌的風險為50-85%。帶有BRCA1突變基因且在年輕時便罹患乳癌的人，其罹患卵巢癌的風險較高，同時，罹患大腸癌、攝護腺癌的風險也較高。帶有BRCA2突變基因的人，罹患卵巢癌、男性乳癌、攝護腺癌、胰臟癌、喉頭癌的機率均較高(Antoniou等人, 2006)。

此外，荷蘭與英國的研究人員發現，除了BRCA1與BRCA2以外，大約有1%的乳癌發生與另一個和 DNA修復有關的基因即CHEK-2基因的突變有關，但CHEK-2基因突變需同時結合其他基因的突變方會表現，但究竟需與哪些基因突變結合，目前仍未知 (The CHEK-2 Breast Cancer Consortium, 2002)。

另外亦發現兩個ATM突變基因（Ataxia telangiectasis mutated gene），帶有這種突變基因的人，其罹患乳癌的風險比一般人多出約16倍(Chenevix-Trench等人, 2002)。

除了上面提到的這些基因之外，尚有其他與乳癌相關的基因。攜帶不同的基因，罹患乳癌的風險也不同，下表將與乳癌相關的基因分為高風險基因和中低風險基因兩大類，帶有高風險基因的人，罹患乳癌的風險是一般人的10倍以上，而帶有中低風險基因的人，罹患乳癌的風險則是一般人的2-5倍(De Grève等人, 2008)。

高風險基因	中風險基因
(1)BRCA1與BRCA2	(1)CHEK2
(2)Lynch症候群	(2)ATM
(3)PALB2 (2007年曾經報導，新型2%,某些變異)	(3)PALB2
(4)ATM（特殊變異）	(4)NBS1
(5)Li-Fraumeni symdrom (與p53基因有關)	(5)RAD50
(6)Peutz-Jeghers syndrome(與STK11基因有關)	(6)BRIP1
(7)PTEN	(7)RAP80
(8)CDH1	(8)BRAD1(錯義突變, missense mutation)
(9)BRAD1（極罕見，truncating mutation）

四、口服避孕藥

許多的病例對照研究(case-control study)和世代研究(cohort study)結果均顯示，長期使用口服避孕藥會小幅度的增加罹患乳癌的風險。但Marchbanks等人於2002年針對35-64歲的婦女，進行的病例對照研究(case-control study)則發現，相對不曾服用口服避孕藥婦女，研究時（六個月內）正在服用口服避孕藥的婦女，罹患乳癌的相對危險性(Relative risk, RR)為1.0倍(95%信賴區間0.8-1.3)；研究之前服用口服避孕藥的婦女的相對危險性為0.9倍(95%信賴區間0.8-1.0)。此研究結果顯示罹患乳癌的相對危險性和當時或曾經口服避孕藥沒有統計上的顯著相關。

五、荷爾蒙替代療法(Hormone Replacement Therapy, WHI)

美國國家衛生研究所(National Institute of Health)的婦女健康促進計畫(Women’s Health Initiative)下，曾針對50-79歲婦女進行大型隨機試驗，共計隨機分派8,506名婦女作為實驗組，進行荷爾蒙替代療法，服用雌激素 (Estrogen) 與黃體素(Progestin)，另外8,102名婦女作為控制組，服用安慰劑。追蹤5.2年後，發現實驗組婦女罹患侵襲性乳癌的涉險比 (Hazard ratio)為1.27倍(95%信賴區間1.00-1.59)。

由於停經後婦女使用雌激素(Estrogen) 與黃體素(Progestin)進行荷爾蒙替代療法的情況相當普遍，過去曾有數個流行病學方面的研究結果報導，罹患乳癌的風險在使用雌激素(Estrogen) 加上黃體素(Progestin)的婦女身上，較只單獨使用雌激素(Estrogen)的婦女高。PEPI trial(Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions)的結果曾報導(Greendale等人, 1999)，觀察乳房攝影結果發現，使用三種雌激素搭配黃體素的婦女，其乳房緻密度（乳癌風險因子之一）比只使用雌激素的婦女高。

WHI的大型隨機試驗結果顯示，實驗組婦女（使用雌激素與黃體素）中，有無乳癌家族病史或是否具備其他相關乳癌風險因子的婦女，其罹患乳癌的風險並不因此而有顯著增加的情形，反而是之前是否曾經進行過停經後荷爾蒙替代療法者，罹患乳癌的風險顯著較高。這項結果顯示，停經後婦女發生乳癌的風險和其使用荷爾蒙替代療法的時間長短，可能具有累積效應。

六、乳房良性病徵

乳房良性病徵包括慢性囊腫乳腺炎(chronic cystic mastitis)、纖維瘤(fibroadenoma)、纖維囊腫病(fibrocystic disease)以及相關病灶等(Arpino等人, 2005)。一般均認為乳房細胞組織增生病灶(proliferative breast lesion)，尤其是非典型增生(atypical hyperplasia)，和乳癌有相關性。有非典型增生病史之病患，其兩側乳房罹患乳癌的風險均會增加，且兩側乳房罹患乳癌風險增加的幅度幾乎是一樣的。除此之外，先前有良性乳房病灶例如非典型性增生的婦女，其於罹患乳癌時的組織病理學型態和之前的良性病兆組織病理學型態經常是不一致的(Jacobs 等人,2001)。相關研究結果顯示，有乳房良性病灶的婦女，未來罹患乳癌的風險較高，但良性病灶並不會直接演變成為惡性乳癌。

七、乳房緻密程度(Breast density)

乳房緻密度主要和構成乳房的細胞間質類型(parenchymal pattern)有關，細胞間質包括膠原蛋白(collagen)、結締組織、神經及些微的上皮細胞等。2002年，Boyd等人利用澳洲與美國同卵雙生及異卵雙生姊妹進行的研究證實，乳房緻密度約60-70%與遺傳有關。

早在1976年，Wolfe便將乳房緻密程度分類，建立了最早的乳房緻密度分類系統，研究乳房緻密程度與罹患乳癌風險間的關係。Wolfe依照乳房細胞間質類型及在X光下看到的結果，將乳房緻密度分為以下四類：

類別	風險程度	細胞間質類型與乳房攝影結果
N1	最低	正常，基本上由脂肪所組成，少部份會有乳房纖維化的現象，見不到乳管物。
P1	低	主要由脂肪組成，在乳房前端上方1/4部位，可明顯看到乳腺管，同時可能看到細長帶狀小管延伸至乳房其他象限(quadrant)
P2	高	超過1/4的乳房範圍內可明顯看到管狀物
DY	最高	嚴重纖維化情形，經常因此掩蓋住下層的管狀物

Wolfe(1976)利用此分類系統，進行回溯性實驗，將7,214名30歲以上婦女，依照其乳房X光攝影結果分成以上四類，發現風險最高的婦女（DY）其乳癌發生率與風險最低婦女(N1)的乳癌發生率可高達37倍之多，相對危險性(Relative risk, RR)則為31，而風險低的婦女（N1＋P1）較風險高的婦女(P2+DY)乳癌發生率的相對危險性為6倍。

Wolfe之後的其他研究者，使用此分類系統進行婦女乳房緻密度與乳癌發生風險之研究，發現婦女乳房緻密度和乳癌發生風險關係之強度不及Wolfe先前的實驗，有些研究結果甚至顯示兩者間沒有顯著相關（Witt等人 1984）或者此一相關性只局限於50歲以下婦女，對50歲以上婦女的研究結果顯示，乳房緻密度和罹患乳癌風險無顯著相關( Threatt等人, 1980)。

除了此分類系統外，美國放射科學會 (American College of Radiology)在其乳房影像報告和資訊系統(BI-RADs, Breast Imaging Reporting and Data System)中，將乳房緻密程度分為四類：

類別	緻密程度	說明
ACR 1	<25%	幾乎均為脂肪
ACR 2	25-50%	散布纖維腺體組織
ACR 3	51-75%	非均質性緻密
ACR 4	>75%	極度緻密

其他亦有利用平面乳房X光攝影影像，依緻密組織佔乳房面積百分比主觀的將乳房緻密程度分為6個(Boyd等人, 2002)或21個等級(Cuzick等人, 2004)的方式；亦可以受過訓練的專業放射師，於數位化的乳房攝影影像上，描繪緻密區域，再利用電腦計算緻密區域佔全部乳房面積的百分比。

由於針對乳房緻密度與罹患乳癌風險的研究結果並不一致，故McCormack等人於2006年將過去的42個研究計畫，共涉及226,000位非乳癌患者及超過14,000位乳癌患者的結果進行整合分析（Meta-analysis），發現乳房越緻密者，罹患侵襲性乳癌的風險也越高，且該研究中，乳房最緻密的婦女，和乳房最不緻密的婦女相比，前者罹患乳癌的風險為後者的4-5倍之多。而Cummings等人亦在2006年針對McCormack之後發表的 5個回溯性研究結果，共計28521名乳癌個案，進行整合分析(Meta-analysis)，發現乳房緻密度和罹患乳癌間有高度相關，BI-RADs 5相對於BI-RADs 1者，罹患乳癌的相對危險性為4.03倍(95%信賴區間3.10-5.26)；緻密區域占整個乳房面積超過75%者相對於占乳房面積低於5%者，罹患乳癌的相對危險性為4.20倍(95%信賴區間3.61-4.89)。

Barlow等人於2006年發表的報告中指出，不論停經前或停經後婦女，乳房緻密度和乳癌間有相關性，Tice等人於2004年發表的報告中則發現，乳房緻密度和荷爾蒙受體陽性乳癌及荷爾蒙受體陰性乳癌有關。Gill等人於2006年的報告中指出，乳房緻密度越高，發生原位乳癌的風險也越高。Hwang 等人於2007年的報告中指出，發生原位乳癌(DCIS)的患者，乳房緻密度越高者，對側罹患侵襲性乳癌的風險也越高。

直到西元2000年，至少已有15個世代研究的結果顯示，那些乳腺最緻密的人，罹患乳癌的風險是乳腺最不緻密的人罹患乳癌風險的1.8-6倍，這15個研究當中的8個研究結果甚至顯示此風險為至少4倍（Boyd等人, 2002）。而不論使用Wolfe分類法、BI-RADs分類法或是以緻密面積占乳房面積百分比的分類方式，研究的結果發現，乳房最緻密的比上最不緻密的婦女，其罹患乳癌的相對危險性約3.98倍~4.2倍。

八、荷爾蒙

Key等人(2002)針對九個回溯性世代研究，發現體內雌二醇(estradiol)或Testosterone(睪固酮)濃度較高的女性(前25％) 相對於體內含雌二醇或睪固酮最低（後25％）的女性，發生乳癌的相對危險性分別為2.00倍(95％信賴區間1.47-2.71)及 2.22倍(95％信賴區間1.59-3.10)。在此之後有六個回溯性研究結果發表，共計2581名乳癌患者，Cummings等人(2009)整理這六個研究結果後發現，停經後的婦女，其體內雌二醇和睪固酮的濃度與乳癌發生的風險具有統計上的顯著相關性，若將受試者(停經後婦女)體內雌二醇或睪固酮濃度分為五個等級，則雌二醇濃度最高的一級相對於濃度最低該級的受試者，其罹患乳癌的相對危險性約在2.0-2.9倍；睪固酮濃度最高的一級相對於濃度最低該級的受試者，其罹患乳癌相對危險性約在1.85-5.1倍。此外，尚有兩個回溯性研究發現(Zeleniuch-Jacquotte等人,2004；Cummings等人,2005)，內生性雌二醇和睪固酮濃度與動情素受體陽性(estrogen receptor positive)乳癌發生的危險性有關。Kaaks等人(2005)亦曾經報導停經前婦女體內睪固酮和雌激素濃度與乳癌的關係。

九、生活習慣

※ 運動：

Monninkhof等人（2007）整理過去35個相關試驗結果，發現這些病例對照試驗(case-control study)結果顯示，休閒活動和降低乳癌的發生之間具有相關性，但是針對總活動量和停經前婦女罹患乳癌的關係，由於各研究的結果不一，故尚無法下定論。而Cummings等人（2009）則收集了共計6,564名乳癌患者的三個回溯性世代研究，這三個研究結果均顯示，增加總活動量和身體休閒娛樂的活動量，對停經後婦女罹患乳癌的相對危險性約為0.80-0.86倍，對於停經前婦女，罹患乳癌的相對危險性則為0.71倍(95%信賴區間0.55-0.90)（Dallal等人, 2007, Lahmann等人, 2007, Bardia等人, 2006）。

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※ 飲酒：

Key等人(2006)曾經將過去有關飲酒與乳癌的觀察研究資料進行整合分析（Meta-analysis），並報導有飲酒的停經後婦女較那些不飲酒的停經後婦女，其罹患乳癌的相對危險性高出22%，(95％信賴區間9％-37％)，這些研究資料同時顯示，每天每額外攝取10公克的乙醇（酒精），則其罹患乳癌的相對危險性便增加10%(95％信賴區間5％-15％)。除了Key等人分析報導的這些研究之外，Cummings等人(2009)亦針對2004至2007年發表的七個大型回溯性研究，總計85,898名乳癌病患，發現增加酒精攝取量與罹患乳癌相對危險性的升高間的確有顯著關係，其中六個研究的資料並顯示，每天習慣性飲酒兩次的患者，和不飲酒或每週飲酒少於三次的患者相比，前者罹患乳癌的相對危險性是後者的1.28-1.5倍。

※ 體重：

Cummings等人(2009)針對1995-2006年間，共計18,508名乳癌病患的九個大型回溯性世代研究進行整理，發現不論是停經前或停經後婦女，從年輕到年老，體重的增加與罹患乳癌相對危險性的增加有顯著相關，相對危險性如下表。

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參考文獻	研究個案數	結果
Eliassen,2006	4,393名停經後婦女	體重增加超過10公斤相對於體重未增加者，罹患乳癌相對危險性為1.18倍(95%信賴區間1.03-1.35);體重增加超過25公斤，相對於體重未增加者，罹患乳癌相對危險性為1.45倍(95%信賴區間1.27-1.66)
Harvie,2005	1,987名停經婦女	18至30歲間體重不變或減輕，且自30歲至停經間體重減輕者相對於自18歲起體重持續增加者，罹患乳癌相對危險性為0.36(95%信賴區間 0.22-0.60)；自30歲至停經期間體重不變或減輕，且自停經後體重減輕者，相對於自18歲起體重持續增加者，罹患乳癌相對危險性為0.48倍(95%信賴區間0.22-0.65)
Lahmann,2005	264名停經前婦女及1,094名停經後婦女	18歲後體重增加15-20公斤者（已停經者未服用女性荷爾蒙）相對於體重增減2公斤以內者，罹患乳癌相對危險性為1.50倍(95%信賴區間1.06-2.13)
Feigelson,2004	1,934名停經婦女	18歲後體重增加21-30公斤者相對於體重增減在5公斤以內者，罹患乳癌相對危險性為1.4倍(95%信賴區間1.1-1.8)
Radimer,2004	回溯性世代研究,2,873名停經婦女	25歲後體重增加20-25公斤者相對於體重穩定者，罹患乳癌相對危險性為2.6倍(95%信賴區間1.4-5.1)；25歲後體重增加15-20 公斤者相對於體重穩定者，罹患乳癌相對危險性為1.8倍(95%信賴區間1.0-3.5)；
Huang,1997	1,000名停經前婦女及1,517名停經後婦女	18歲後體重增加超過20公斤(已停經者未曾服用女性荷爾蒙)相對於體重穩定者，罹患乳癌相對危險性為1.99倍(95%信賴區間1.43-2.76)
Van den,Brandt1997	626名停經婦女	20歲後體重增加超過25公斤者相對於體重未改變者，罹患乳癌的相對危險性為1.57倍(95%信賴區間0.99-2.47)
Barnes-Josiah,1995	769名停經婦女	開始參加研究時，BMI<20.5者，18歲後體重增加超過19.1公斤者相對於體重未增加者，罹患乳癌的相對危險性(RR)為1.92倍(95%信賴區間1.45-2.53)；開始參加研究時，BMI>20.5者，18歲後體重增加超過19.1公斤者相對於體重未增加者，罹患乳癌的相對危險性為1.59倍(95%信賴區間1.19-2.12)；
Ahn,2007	2,111名停經婦女	停經後未服用女性荷爾蒙的婦女中，體重增加10-19公斤相對於體重不變者，罹患乳癌的相對危險性為1.27倍(95%信賴區間 0.90-1.87)；體重增加30-39公斤相對於體重不變者，罹患乳癌的相對危險性為1.87倍(95%信賴區間1.29-2.72); 體重增加超過50公斤相對於體重不變者，罹患乳癌的相對危險性為2.15倍(95%信賴區間1.35-3.42)

※飲食習慣:

(一)水果與蔬菜的攝取：Cummings等人(2009)針對2001-2007年的六個研究結果（共計20,987名女性乳癌患者）整理後發現，增加水果和蔬菜的攝取對於罹患乳癌的危險性沒有顯著關係。

(二)低脂飲食：美國衛生國家研究所(National Institutes of Health, NIH)的女性健康方案(Women’s Health Initiative, WHI)中一項大型隨機試驗研究結果顯示(Prentice等人,2006)，低脂飲食似乎可以減少9%罹患乳癌的相對危險性(95％信賴區間 -1％~+17％)，但未達統計顯著意義。另一項針對早期乳癌患者的大型隨機試驗結果指出，減少攝取18-19公克的脂肪，可降降低24%乳癌復發的風險(涉險比=0.76;95％信賴區間0.60-0.98) (Chlebowski等人,2006)。

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	參考文獻
1	Ahn J, Schatzkin A, Lacey JV Jr, et al. Adiposity, adult weight change, and postmenopausal breast cancer risk. Arch Intern Med. 2007; 167(19):2091-2102.
2	Althuis MD, Fergenbaum JH, Garcia-Closas M, et al. Etiology of hormone receptor-defined breast cancer: a systematic review of the literature. Cancer Epidemiol Biomark Prev. 2004; 13:1558-1568.
3	Antoniou AC, Easton DF. Models of genetic susceptibility to breast cancer. Oncogene. 2006; 25:5898-5905.
4	Arpino G, Laucirica R, Elledge RM. Premalignant and in situ breast disease: biology and clinical implications. Ann Intern Med. 2005; 143:446-457.
5	Bardia A, Hartmann LC, Vachon CM, et al. Recreational physical activity and risk of postmenopausal breast cancer based on hormone receptor status. Arch Intern Med. 2006; 166(22):2478-2483.
6	Barlow WE, White E, Ballard-Barbash R, et al. Prospective breast cancer risk prediction model for women undergoing screening mammography. J Natl Cancer Inst.2007; 99(2): 1695-1705.
7	Barnes-Josiah D, Potter JD, Sellers TA, et al. Early body size and subsequent weight gain as predictors of breast cancer incidence (Iowa, United States). Cancer Causes Control. 1995; 6(2):112-118.
8	Boyd NF, Dite GS, Stone J, et al. Heritability of mammographic density, a risk factor for breast cancer. N Engl J Med. 2002; 347(12): 886-894.
9	Brekelmans CTM. Risk factors and risk reduction of breast and ovarian cancer. Curr Opin Obstet Gynelo. 2003; 15:63-68.
10	Chenevix-Trench G, Spurdle A, Gatei M, et al. Dominant negative ATM mutations in breast cancer families. J Natl Cancer Inst. 2002; 94:205-215.
11	Chlebowski RT, Blackburn GL, Thomson CA, et al. Dietary fat reduction and breast cancer outcome: interim efficacy results from the Women’s Intervention Nutrition Study. J Natl Cancer Inst. 2006; 98(24):1767-1776.
12	Cummings SR, Lee JS, Lui LY, et al. Sex hormones, risk factors and risk of estrogen receptor-positive breast cancer in older women: a long-term prospective study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005; 14(5):1047-1051
13	Cummings SR, Tice JA, Bauer S, et al. Prevention of Breast Cancer in Postmenopausal Women: Approach to Estimating and Reducing Risk. J Natl. Inst. 2009; 101(6):384-398.
14	Cuzick J, Warwick J, Pinney E, et al. Tamoxifen and breast density in women at increased risk of breast cancer. Journal of National Cancer Insititute. 2004; 96(8):621-628.
15	Dallal CM, Sullivan-Haley J, Ross RK, et al. Long-term recreational physical activity and risk of invasive and in situ breast cancer: the California Teachers Study. Arch Intern Med. 2007; 167(4):408-415.
16	De Geve J, Sermijn E, De Brakdleer S, et al. Hereditary breast cancer: from bench to bedside. Current Opinion in Oncology. 2008; 20:605-613.
17	Eliassen AH, Colditz GA, Rosner B, et al. Adult weight change and risk of postmenopausal breast cancer. JAMA. 2006； 296(2):193-201.
18	Feigelson HS, Jonas CR, Teras LR, et al. Weight gain, body mass index, hormone replacement therapy, and postmenopausal breast cancer in a large prospective study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2004; 13(2):220-224.
19	Ferrer J, Neyro JL, Estevez A. Identification of risk factors for prevention and early diagnosis of asymptomatic post-menopausal women. Maturitas. 2005; 52(Suppl 1):S7-S22.
20	Gail MH, Anderson WF, Garcia-Closas M, et al. Absolute risk models for subtypes of breast cancer. J Natl Cancer Inst 2007; 99:1657-1659.
21	Gill JK, Maskarinec G, Pagano I, et al. The association of mammographic density with ductal carcinoma in situ of the breast: the multiethnic cohort. Breast Cancer Res. 2006; 8(3): R30.
22	Greendale GA, Reboussin BA, Sie A, et al. Effects of estrogen and estrogen-progestin on mammographic parenchymal density. Ann Intern Med. 1999; 130:262-269.
23	Harvie M, Howell A, Vierkant RA, et al. Association of gain and loss of weight before and after menopause with risk of postmenopausal breast cancer in the Iowa women’s health study. Cancer Epidemiol Biomarkdrs Prev. 2005; 193):656-661.
24	Huang Z, Hankinson SE, Colditz GA, et al. Dual effects of weight and weight gain on breast cancer risk. JAMA. 1997； 278(17):1407-1411.
25	Hwang ES, Miglioretti DL, Ballard-Barbash R, et al. Association between breast density and subsequent breast cancer following treatment for ductal carcinoma in situ. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2007; 16(12): 2587-2593.
26	Jacobs TW, Byrne C, Colditz G, et al. Pathologic features of breast cancers in women with prior benign breast disease. Am J Clin Pathol. 2001; 115:362-369.
27	Kaaks R, Berrino F, Key T, et al. Serum sex steroids in premenopausal women and breast cancer risk within the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC). J Natl Cancer Inst. 2005; 97(10):755-765.
28	Key J, Hodgson S, Omar RZ, et al. Meta-analysis of studies of alcohol and breast cancer with consideration of the methodological issues. Cancer Causes Control. 2006; 17(6): 759-770.
29	Key T, Appleby P, Barnes I, et al. Endogenous Hormones and Breast Cancer Collaborative Group. Endogenous sex hormones and breast cancer in postmenopausal women: reanalysis of nine prospective studies. J. Natl Cancer Inst. 2002; 94(8):606-616.
30	Lahmann PH, Schulz M, Hoffmann K, et al. Long-term weight change and breast cancer risk: the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC).Br J Cancer. 2005； 93(5):582-589.
31	Lahmann PH, Friedenreich C, Schuit AJ, et al. Physical activity and breast cancer risk: the European Prospective Investigation in Cancer and Nutrition. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2007； 16(1): 36-42.<
32	Lee SM, Park JH, Park HJ. Breast cancer risk factors in Korean women: a literature review. Int Nurs Rev. 2008; 55:355-359.
33	Marchbanks PA, Mcdonald JA, Wilson HG, et al. Oral contraceptives and the risk of breast cancer. N Engl J Med. 2002; 360:187-195.
34	McCormack VA, Dos Santos Silva I. Breast density and parenchymal patterns as markers of breast cancer risks: a meta-analysis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006; 15(6):1159-1169.
35	Monninkhof EM, Elias SG, Vlems FA, et al. Physical activity and breast cancer: a systematic review. Epidemiology. 2007； 18(1):137-157.
36	Prentice RL, Caan B, Chlebowski RT, et al. Low-fat dietary pattern and risk of invasive breast cancer: the Women&rsquo；s Health Initiative Randomized Controlled Dietary Modification Trial. JAMA. 2006； 295(6):629-642.
37	Radimer KL, Ballard-Barbash R, Miller JS, et al. Weight change and the risk of late-onset breast cancer in the original Framingham cohort. Nutr Cancer. 2004; 49(1): 7-13.
38	Rubinstein WS. Hereditary breast cancer in Jews. Fam Cancer. 2004； 3:249-257.
39	Thull DL, Vogel VG. Recognition and management of hereditary breast cancer syndromes.Oncologist. 2004； 9:13-24.
40	The CHEK-2-Breast Cancer Consortium. Low-penetrance susceptibility to breast cancer due to CHEK2100delC in noncarriers of BRCA1 or BRCA2 mutations. Nat Genet 2002; 31:55-59.
41	Threatt B, Norbeck JM, Ullman NS et al. Association between mammographic parenchymal pattern classification and incidence of breast cancer. Cancer. 1980; 45:2550-2556.
42	Tryggbadotti L, Tulinius H, Eyfjord JE, et al. Breast cancer risk factors and age at diagnosis: An Icelandic cohort study. Int J Cancer. 2002; 98:604-608.
43	Van den Brandt PA, Dirx MJ, Ronckers CM, et al. Height, weight, weight change and postmenopausal breast cancer risk: the Netherlands Cohort Study. Cancer Causes Control. 8(1):39-47.
44	Vogel VG. Epidemiology, genetics, and risk evaluation of postmenopausal women at risk of breast cancer. Menopause. 2008； 15(4):782-789.
45	Vogel VG. High-risk population as targets for breast cancer prevention trials. Prev. Med. 1991; 20:86-100.
46	Vogel VG. Management of the high-risk patient. Surg Clin North Am. 2003; 83:733-751.
47	Witt I., Hansen HS, Brunner S. The risk of developing breast cancer in relation to mammography findings. Eur. J. Radiol. 1984； 4(1):65-67.
48	Wolfe JN. Risk for breast cancer development determined by mammographic parenchymal pattern. Cancer. 1976; 37:2486-92.
49	Wolfe JN. Breast patterns as an index of risk for developing breast cancer. Am J Roentgenol. 1976; 126:1130-1137.
50	Writing group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. JAMA. 2002; 288(3):320-333.
51	Zeleniuch-Jacquotte A, Shore RE, Koenig KL, el al. Post menopausal levels of oestrogen, androgen, and SHBG and breast cancer: long-term results of a prospective study. Br J Cancer. 2004; 90(1):153-159.
52	Ziv E, Tice J, Smith-Bindman R, et al. Mammographic density and estrogen receptor status of breast cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2004; 13(12):2090-2095.
53	Gierach G, Vogel V. Epidemiology of breast cancer. In: Singletary SE, Robb GL, Hortobagyi GN, eds. Advanced Therapy of Breast Disease, 2nd ed. Hamilton, Ontario, Canada: BC Decker, 2004:58-83.
54	Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program. SEER* Stat Database:Incidence-SEER 13 Regs Limited-Use, November 2006 sub(1992-2004). Bethesda, MD:National Cancer Institute, DECCPS, Survillance Research Program, Cancer Statistics Branch. Released April 2007, based on the November 2006 submission. Available at:http://www.seer.cancer.gov. Accessed May 26, 2008.
55	Vogel VG. Epidemiology of breast cancer. In: Bland KI, Copeland EM, eds. The Breast: Comprehensive Management of Benign and Malignant Diseast, 3rd ed, vol 1.Philadelphia: WB Saunders, 2004:341-354.